Патогенез — Рассеянный склероз: энциклопедия

Патогенез

Патогенез (механизм развития заболевания) рассеянного склероза (РС) во многом остается нераскрытым. Очевидно, патогенез намного сложнее, чем представлялось ранее. Традиционное воззрение на РС как на хроническое воспалительное заболевание ЦНС, характеризующееся образованием ограниченных очагов демиелинизации с сохранностью аксонов и формированием реактивного астроцитарного рубца (иначе говоря, фокальный воспалительный процесс белового вещества, патогенез которого сводится к воспалению, демиелинизации и ремиелинизации) — сильное упрощение. После широкого внедрения высокопольного магнитно-резонансной томографии (МРТ), магнитно-резонансной спектроскопии, МРТ с переносом магнетизации и других методов, а также накопление результатов патоморфологических исследований выяснилось, что:

  1. фокальное поражение белого вещества — только часть спектра патологии РС, выраженные нарушения присутствуют и в нормально выглядящем белом веществе, и в сером веществе, и они сопровождаются прогрессирующим снижением объёма мозга;
  2. патологические изменения затрагивают не только миелин, но и аксоны, и нейроны;
  3. прогрессирующее поражение головного мозга может протекать и при слабой выраженности воспаления [Kutzelnigg A., Lassmann H., 2014].

Механизм повреждения нервной ткани при РС включает два основных процесса: иммуновоспалительную демиелинизацию с олигодендропатией и нейродегенерацию. Упрощая ситуацию, в патогенезе РС условно можно выделить 5 стадий патологического механизма [Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Девликамовна Ф.И. и соавт., 2010] (см. рисунок).

схема патогенеза рассеянного склероза

Рисунок. Формализованная схема патогенеза рассеянного склероза [Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Девликамовна Ф.И. и соавт., 2010]. Объяснения этапов патогенеза читайте в тексте.

I этап — активация аутореактивных лимфоцитов Т-хелперов I типа (Th I). Установлено, что аутореактивные Тh полностью не удаляются в тимусе и в небольшом количестве циркулируют в крови. Предполагают, что вследствие генетических факторов у больных РС аутореактивные Тh обладают функциональными особенностями, в частности, повышенной способностью к активации. В индуцировании аутоиммунного процесса при РС основное значение придают феноменам молекулярной мимикрии и расширению эпитопов, способствующие сенсибилизации Th к собственным антигенам. Дальнейшее развитие аутоиммунного процесса во многом определяется путём дифференцировки Th. При РС преобладает иммунный ответ, индуцируемый Тh I. Также установлена роль Th 17 в индуцировании процессов апоптоза олигодендроцитов и Treg-лимфоцитов в нарушении способности подавлять аутоиммунный процесс.

II этап — миграция аутореактивных Тh в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Активированные Тh на поверхности клеточной мембраны экспрессируют очень поздний антиген-4 (VLA-4) и антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов (LFA-1), в качестве лигандов которых выступают экспрессируемые под действием провоспалительных медиаторов на эндотелии сосудов молекулы сосудистой адгезии (МСА-1, VCAM-1) и межклеточной адгезии-1 (ICAM-1). Межрецепторное взаимодействие способствует фиксации Тh на эндотелии и проникновению через ГЭБ. Впрочем, Тh способны проникать и транцеллюлярно вне воспалительного процесса, таким образом, в настоящее время принята концепция, что имунно-привилегированный статус ЦНС обеспечивается активным взаимодействием нейронов и макроглии с иммунной системой, то есть совокупностью механизмов, посредством которых регулируется активность Тh.

III этап — развитие аутоиммунного воспаления. Проникнув в пределы ЦНС Тh при встрече в аутоантигеном реактивируются, начинают пролиферировать и секретировать комплекс первичных провоспалительных цитокинов: интерлекин 1 бета, интерлекин 2, фактор некроза опухоли альфа, интерферон гамма, которые запускают каскад секреции вторичных медиаторов воспаления. Вследствие этого процесса повышается экспрессия эндотелиальных рецепторов адгезии, повышается проницаемость ГЭБ, происходит миграция в ЦНС макрофагов, цитотоксических лимфоцитов и B-лимфоцитов. Также активируется микроглия (играют роль клеток, презентирующих аутореактивным Тh компоненты миелиновой оболочки), активно участвующие в поддержании воспалительного процесса, что служит критическим моментом в хронизации воспалительного процесса.

IV этап — воспалительный демиелинизирующий процесс. Активированные В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, которые, проходя через стадии пролиферации и селекции, начинают секретировать олигоклональные иммуноглобулины класса G (Ig G), связывающиеся с целевыми антигенными мишенями миелиновой оболочки и олигодендроцитов, вызывая их повреждение, преимущественно за счёт активации комплемента с образованием мембрано-атакующего комплекса и индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности. Параллельно этому активированные мононуклеарные фагоциты секретируют метаболиты кислорода и NO, фагоцитируют разрушенный миелин. В части случаев демиелинизацию обусловливают цитотоксические Т-лимфоциты CD8+. Они вызывают не только лизис олигодендроцитов и демиелинизацию, но и гибель аксонов (процессы нейродегенерации).

По результатам исследований C.F. Lucchinetti и др. (2000) при РС было выделено 4 механизма демиелинизации: макрофаг-ассоциированная, антителоиндуцированная, дистальная олигодендропатия, первичная олигодендроцитарная дегенерация. При первых двух вариантах демиелинизации основной мишенью служит миелиновая оболочка, при последних двух происходит первичное повреждение олигодендроцитов (хотя, по последним данным, описанные паттерны могут существенно перекрываться и наблюдаются только в самых недавно возникших очагах, а с течением времени различия между ними могут полностью исчезать) [Kutzelnigg A., Lassmann H., 2014].

Во многом, локализация очагов демиелинизации в ЦНС и вариант поражения олигодендроцитов и миелина определяется доминирующей направленностью воспалительного процесса против антигенных мишеней (белковые, липидные молекулы), что в свою очередь находится в зависимости от антигенной специфичности аутореактивных Т-лимфоцитов.

Для всех стадий РС характерно сочетание воспалительной демиелинизации и нейродегенеративного процесса — повреждения нервных клеток как непосредственно в области очагов, так и диффузно в ткани мозга. Доказано, что повреждение нервных волокон (преимущественно аксонов) начинается в первые 1–2 года после клинического дебюта РС. Процесс повреждения аксонов наблюдают как в острых и хронических очагах, так и в неизмененном белом и сером веществе. Эти данные позволили говорить об очаговом и диффузном поражениях нервного волокна. Условно выделяют два основных типа аксонального повреждения при РС: непосредственно связанное с воспалением и независимое от него. Под первым понимают массивное повреждение аксонов в зонах активной демиелинизации под воздействием различных факторов воспаления — макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов, антител.

Повреждения аксонов становятся обратимыми по мере стихания воспаления в очаге. С другой стороны, этот процесс запускает последующую, вторичную дегенерацию аксонов, протекающую с развитием каскада событий, подобных программированной клеточной гибели, и уже не связанную с активностью воспаления, а определяемую отсутствием трофического влияния белков миелина на аксон, повышением уровня внутриаксонального кальция, нарушением процессов фосфорилирования белков цитоскелета и аксонального транспорта. В этих случаях прогрессирование заболевания протекает по типу нейродегенеративного процесса с прогрессированием стойкого неврологического дефицита.

Основным патоморфологическим проявлением РС является наличие очагов воспалительной демиелинизации. Очаги локализуются в различных отделах белого вещества головного и спинного мозга, наиболее часто их выявляют перивентрикулярно, в боковых и задних канатиках спинного мозга, стволе мозга, черве и белом веществе мозжечка, зрительных буграх, под эпендимой боковых желудочков. Размер бляшек колеблется от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Количество бляшек нарастает по мере прогрессирования заболевания. Морфологическое строение бляшки зависит от давности ее образования. Выделяют свежие бляшки, характеризующиеся преобладанием очаговой и пучково-сегментарной демиелини-зации при относительной сохранности осевых. В более старых очагах наблюдаются дегенеративные изменения в осевом цилиндре, а также в нервных клетках. По мере старения бляшки изменения претерпевает и нейроглия; ее реактивная пролиферация приводит к формированию глиозного рубца.

Наряду с морфологическими изменениями в области бляшек гистологические и гистохимические изменения обнаруживаются в так называемой неизмененной ткани. По мере нарастания демиелинизации, дегенерации аксонов и нервных клеток прогрессирует атрофия головного и спинного мозга.

V этап — процесс ремиелинизации. Посредством противоспалительных механизмов активность воспалительного демиелинизирующего процесса с течением времени снижается, присоединяются процессы ремиелинизации, обеспечиваемые активацией, миграцией и дифференцировкой клеток-предшественников олигодендроцитов. Данное явление проходит в несколько последовательных стадий, требующих определенного набора ростковых факторов. Ремиелинизацию при РС несовершенная, повреждением чего служат морфологические и функциональные особенности вновь образованной миелиновой оболочки (меньшая толщина миелина, сниженная скорость проведения нервного импульса).

Далее